パトリック・デンプシー（デレク・シェパード役）
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パトリック・デンプシーは、主人公メレディスの相手役となるデレク・シェパード役で、パイロット版からシーズン11まで出演。
シリーズの‟顔”として重要な役割を担っていたパトリックですが、クリエイターのションダ・ライムズとの確執が何度も報道されていました。
そしてシリーズを去った後、パトリックはインタビューで、あまりにも長く番組に出演していたせいで私生活に影響が出たこと、もっと自分の仕事のスケジュールをコントロールしたかった、と胸中を明かしています。
エリック・デイン（マーク・スローン役）
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シーズン2で初登場して以来、甘いマスクで絶大な人気を誇っていたマーク・スローン医師を演じたエリック・デインは、シーズン9までレギュラー出演しました。
彼の登場でメレディスとデレク、アディソンが四角関係になり、キャラクター相関図のダイナミズムが激変して大きなスパイスになりました。
モテモテで女たらしなマークは、関係を終了した相手から‟Man Whore（男娼）”なんて呼ばれていましたが、演じるエリックは自分が演じる役に思うところがあった様子。
降板理由は『ザ・ラストシップ』に出演するためと言われていますが、グレイズを降板した後のインタビューで、「『グレイズ・アナトミー』で俺は単なる‟肉片”だったのさ」と発言しています。
ブルック・スミス（エリカ・ハーン役）
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シーズン2～5までエリカ・ハーン医師役で出演していたブルック・スミスはカリー・トーレス医師と友情を育み、2人の関係は恋愛へ発展。
そして、シリーズ初のLGBTQカップルとなった2人の関係が注目されていたところへ、エリカのキャラクターが物語から外されてしまったのだとか。
その点についてブルックはインタビューで、「製作チームに、これ以上私のキャラクターを書くことが出来ないって突然言われて驚いたし、ガッカリしてしまった」とコメント。
それだけでなく、ブルックは番組のために一家でロサンゼルスへ引っ越したというから、シリーズを降板することになって相当ショックが大きかったようです 。
T・R・ナイト（ジョージー・オマリー役）
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シーズン1～5までジョージー・オマリー役を演じたT･R･ナイトは、プレストン・パーク役のイザイア・ワシントンとのイザコザが当時ゴシップ紙を賑わせていました。
イザイアがT･Rのことを、男性同性愛者を差別する言葉で呼んだことが問題となったのですが、T･Rがシリーズを降板したのはそれが理由ではありません。
なんでも、彼が出演した最終シーズンとなるシーズン5の最初の9話で、ジョージが登場したシーンは合計でたったの48分だったとのこと。
そんな状況に不満を覚えたT･Rが降板を決意し、後のインタビューで、「シリーズにおける5年の経験で、ジョージについては誰の言葉も信用できないことが証明された。だからシリーズを去ることにしたのさ」と述べていました。
イザイア・ワシントン（プレストン・バーク役）
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T・R・ナイトのところで触れた通り、彼のことを‟faggot”という差別用語で呼んだイザイア・ワシントンは、その件が問題となり出演契約が更新されず2007年に番組を去ることになりました。
初めてシリーズを去ったレギュラーキャストとなったイザイアですが、その後にゲスト出演でシリーズに復帰。
しかし後のインタビューで、「自分が語る話が、俳優としてのキャリアをダメにするかどうかなんて心配していない。なぜなら、存在していないものを奪うことなど出来ないのだから。『グレイズ・アナトミー』のチームは、2007年6月7日に俺の中にいる俳優を葬ったんだ」とコメントしていました。
イザイアはシリーズ降板後に仕事が来ずに大変だった時期もあったようですが、2014年よりSFドラマシリーズ『The 100／ハンドレッド』でセロニアス・ジャハ役を演じ、5シーズンにわたってレギュラー出演しました。
